A drogtalidomidaz 1960-as években idézték fel, mert pusztító rendellenességeket okozott az újszülötteknél, ugyanakkor széles körben alkalmazták sclerosis multiplex és más vérrákok kezelésére, és kémiai rokonaival elősegítheti két specifikus fehérje sejtpusztulását, amelyek a hagyományos „gyógyszermentes” fehérjék (transzkripciós faktorok) családja, amelyek sajátos molekulamintázattal, a C2H2 cink ujj motívummal rendelkeznek.

A Science nemzetközi folyóiratban nemrég megjelent tanulmányban az MIT Boulder Institute és más intézmények tudósai megállapították, hogy a talidomid és a rokon gyógyszerek kiindulási alapot jelenthetnek a kutatóknak egy új típusú rákellenes vegyület kifejlesztéséhez, amely várhatóan körülbelül 800 embert céloz meg. ugyanazon motívumú transzkripciós faktorok. A transzkripciós faktorok a DNS-hez kötődnek, és több gén expresszióját koordinálják, amelyek gyakran specifikusak bizonyos sejttípusokra vagy szövetekre; ezek a fehérjék sok rákkal társulnak, amikor rosszul sülnek el, de a kutatók azt találták, hogy nehéz lehet őket a gyógyszerfejlesztés céljára megcélozni, mivel a transzkripciós faktorok gyakran kihagyják azokat a helyeket, ahol a gyógyszermolekulák közvetlenül érintkeznek velük.

A talidomid és kémiai rokonai, a pomalidomid és lenalidomid közvetve megtámadhatják célpontjaikat egy cereblon nevű fehérje bevonásával – két transzkripciós faktor, amelyek C2H2 ZF-et tartalmaznak: IKZF1 és IKZF3. A Cereblon egy specifikus molekula, az E3 ubiquitin ligáz, és specifikus fehérjéket jelölhet a sejtes keringési rendszer általi lebontásra. Talidomid és rokonai hiányában a cereblon figyelmen kívül hagyja az IKZF1-et és az IKZF3-at; jelenlétükben elősegíti ezeknek a transzkripciós faktoroknak a felismerését és feldolgozáshoz való címkézését.

Új szerep a számáraezősikábítószer

A humán genom körülbelül 800 transzkripciós faktor kódolására képes, mint például az IKZF1 és IKZF3, amelyek képesek elviselni a C2H2 ZF motívum bizonyos mutációit; A gyógyszerfejlesztést elősegítő specifikus tényezők azonosítása segíthet a kutatóknak felderíteni, hogy más hasonló transzkripciós faktorok érzékenyek-e a talidomid-szerű gyógyszerekre. Ha bármilyen talidomid-szerű gyógyszer volt jelen, a kutatók meg tudták határozni a cereblon fehérje által megfigyelt pontos C2H2 ZF tulajdonságokat, amelyek azután szűrték atalidomid, pomalidomid és lenalidomid 6572 specifikus C2H2 ZF motívumváltozat lebomlásának indukálására sejtmodellekben. Végül a kutatók hat C2H2 ZF-tartalmú fehérjét azonosítottak, amelyek érzékenyek lesznek ezekre a gyógyszerekre, amelyek közül négyet korábban nem tekintettek a talidomid és rokonai célpontjainak.

A kutatók ezután elvégezték az IKZF1 és IKZF3 funkcionális és szerkezeti jellemzését, hogy jobban megértsék a transzkripciós faktorok, a cereblon és a talidomid közötti kölcsönhatás mechanizmusait. Emellett 4661 mutációs számítógépes modellt is lefuttattak, hogy megnézzék, megjósolhatók-e más transzkripciós faktorok, amelyek a gyógyszer jelenlétében kötődnek a cereblonhoz. A kutatók jelezték, hogy a megfelelően módosított talidomid-szerű gyógyszereknek arra kell késztetniük a cereblont, hogy megjelöljék a C2H2 ZF transzkripciós faktor specifikus izoformáit az újrahasznosítás érdekében.