Háttér

Az ezetimib a koleszterin felszívódásának erős és újszerű inhibitora [1].

A koleszterin egy lipidmolekula, és szükséges a membránok szerkezeti integritásának és folyékonyságának felépítéséhez és fenntartásához. Ezenkívül a D-vitamin, az epesavak és a szteroid hormonok előfutáraként szolgál.

A karotinoiddal (1 μM) inkubált differenciált Caco-2 sejtekben az ezetimib (10 mg/L) gátolta a karotinoidok transzportját, a ɑ-karotin és a β-karotin 50%-os gátlásával. Ezenkívül gátolta a β-kriptoxantin, a likopin és a lutein:zeaxantin (1:1) transzportját. Ugyanakkor az ezetimib 31%-kal gátolta a koleszterin transzportot. Az ezetimib csökkentette az SR-BI felszíni receptorok, az ATP-kötő kazetta transzporter, az A alcsalád (ABCA1), a Niemann-Pick típusú C1 Like 1 fehérje (NPC1L1) és a retinoidsav receptor (RAR)γ expresszióját, a szterol szabályozó elem kötő fehérjék SREBP expresszióját. -1 és SREBP-2, valamint a máj X receptor (LXR)β [3].

Apolipoprotein E knockout (apoE-/-) egerekben az ezetimib (3 mg/kg) 90%-kal gátolta a koleszterin felszívódását. Az ezetimib csökkentette a plazma koleszterinszintjét, növelte a HDL-szintet, és gátolja az atherosclerosis progresszióját [1]. fázisú humán vizsgálatokban az Ezetimibe (10 mg) jelentősen csökkentette az LDL-koleszterin, az összkoleszterin és a trigliceridek szintjét, valamint növelte a HDL-koleszterin szintjét [2].

Referenciák:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L és munkatársai. Az ezetimib, egy erős koleszterin-felszívódás-gátló, gátolja az ateroszklerózis kialakulását ApoE-knockout egerekben. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Az ezetimib felfedezése: kilátás a receptoron kívülről. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. A közben Dawson HD, Harrison EH. Ezetimibbel kezelt Caco-2 sejtekben a karotinoid transzport csökken, és az SR-BI, NPC1L1 és ABCA1 lipidtranszporterek expressziója csökken. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Leírás

Az ezetimib (SCH 58235) erős koleszterin-felszívódás-gátló. Az ezetimib egy Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibitor, és egy erős Nrf2 aktivátor.

In vitro

Az ezetimib (Eze) erős Nrf2 aktivátorként működik anélkül, hogy citotoxicitást okozna. Az ezetimib fokozza az Nrf2 transzaktivációját, amint azt egy luciferáz riporter vizsgálat kimutatta. Az ezetimib emellett felszabályozza a Nrf2 célgéneket, köztük a GSTA1-et, a hem oxigenáz-1-et (HO-1) és az Nqo-1-et a Hepa1c1c7 és MEF sejtekben. Az Ezetimibe a Nrf2+/+ MEF sejtekben felfelé szabályozza az Nrf2 célgéneket, míg az Nrf2-/- MEF sejtekben ez az indukció teljesen blokkolt. Összességében az Ezetimibe új Nrf2 induktorként működik, ROS-független módon[1]. Az emberi huh7 hepatocitákat ezetimibbel előkezeljük (10μM, 1 óra) és palmitinsavval (PA, 0,5 mM, 24 óra) inkubáltuk a máj steatosisának indukálására. Az ezetimib-kezelés szignifikánsan csökkenti a PA-növekedett triglicerid (TG) szintjét, ami összhangban van állatkísérleteinkkel. A PA-kezelés körülbelül 20%-kal csökkentette az ATG5, ATG6 és ATG7 mRNS expresszióját, amelyet az Ezetimib-kezelés megnövelt. Ezenkívül az Ezetimib-kezelés jelentősen növelte az LC3 fehérje mennyiségének PA által kiváltott csökkenését[2].

Az MCE önállóan nem erősítette meg ezeknek a módszereknek a pontosságát. Csak referenciaként szolgálnak.

Az Ezetimib (Eze) beadása csökkenti a metionin- és kolinhiányos (MCD) étrenddel táplált egerek májtömegét. Ez összhangban van az Ezetimibnek a máj steatosisára gyakorolt ​​jótékony hatásaival. A májszövettan kifejezett többszörös macrovezikuláris zsírcseppeket mutat az MCD diéta alatt álló egerekben, de az Ezetimib-kezelés jelentősen csökkenti e cseppek számát és méretét. Ezenkívül az MCD diétával táplált egerek májfibrózisát jelentősen gyengíti az Ezetimibe[1]. A vér és a máj lipidszintje, beleértve a TG-t, a szabad zsírsavakat (FFA) és az összkoleszterint (TC), szignifikánsan csökkent az Ezetimibbel kezelt OLETF patkányokban. Ezenkívül az OLETF patkányok magasabb glükóz-, inzulin-, HOMA-IR-, TG-, FFA- és TC-szintet mutatnak, mint a LETF állatok, amelyeket az Ezetimib jelentősen csökkent. Ezenkívül a szövettani elemzés azt mutatta, hogy az OLETF-kontroll patkányok hepatocitáiban nagyobb lipidcseppeket mutattak, mint az életkoruknak megfelelő LETO-kontrollokban, amelyeket ezetimibe [2] adásával gyengítettek.

Tárolás

Kémiai szerkezet